Síndrome overo letal blanco (OLWS). Monografía de alumnos Genética Básica

Caballo overo sano. By Bonnie U. Gruenberg – Own work, CC BY-SA 3.0,

Nuevamente quiero dejarles una monografía realizada por dos de mis alumnos de Genética Básica 2017, en este caso Shaira Fernández y Emilio Torres, sobre una enfermedad hereditaria en caballos, el Síndrome Overo Letal Blanco, también conocido como OLWS. Felicitaciones por el trabajo y espero ayude a muchos otros que buscan información sobre el tema.

Tema: Monografía de enfermedad genética hereditaria

Autores: Shaira Fernández – Emilio Torres

Año: 2017

Docentes: Gabriela Iglesias – María Pía Beker

Carrera: Medicina Veterinaria

Materia: Genética Básica

Universidad Nacional de Rio Negro- Sede Alto Valle y Valle Medio (AVVM)

Introducción:

Los objetivos del presente trabajo son profundizar conocimientos genéticos sobre el síndrome overo letal blanco en caballos de la raza Cuarto de Milla Americana principalmente y otras como pintados, caballos miniatura, árabes y occidentales.

El síndrome del potro blanco letal overo se conoce como aganglionosis ileocolica y está directamente relacionado con el gen EDNRB ubicado en el cromosoma 17.

Los patrones de overo blanco son causados por un solo gen (dominante) por lo contrario los caballos con dos copias del gen (recesivo) nacen completamente blancos, (Horse: University of Minnesota Extension, 2017) causando la muerte de los potrillos poco después del nacimiento debido a defectos en el desarrollo embriológico de este, alterando la migración de las células de la cresta neural, las células progenitoras de los melanocitos y ganglios intestinales. (Horse Genome Project, 2017)

Se han descubierto similitudes entre el gen O y el gen que causa la enfermedad de Hirschsprung en humanos. La mutación esta en un lugar diferente en el gen pero causa los mismos efectos: manchas blancas y defectos del desarrollo. (Horse: University of Minnesota Extension, 2017)

Contenido:  

En los caballos hay 32 pares de cromosomas, cada célula del cuerpo de un caballo contiene dos copias de cada cromosoma, una de la madre y otra del padre. (Horse Genetics,2017). El alelo overo muestra pleíotropia que significa que tiene más de un efecto sobre el fenotipo. (Horse Genetics, 2017)

Los potrillos nacen con ojos azules y una bata blanca, y pueden tener pequeñas manchas negras a lo largo de la cabeza, cola y melena. Luego de un tiempo comienzan con cólicos debido a que no pueden defecar, a causa de un mal desarrollo del sistema nervioso gastrointestinal. Las células embrionarias encargadas de formar los nervios mencionados anteriormente también determinan el color de piel. (Horse: University of Minnesota Extension, 2017)

La mutación que causa esta patología es una sustitución de sentido erróneo, que provoca el cambio de lisina por isoleucina, esto ocurre en el codón 118 del receptor de la endotelina B (EDNRB) que está localizado en el cromosoma 17. (Universidad de California Santa Cruz, 2008). Esta proteína está asociada a la regulación del desarrollo de las células de la cresta neural que se convierten en ganglios entéricos y melanocitos. (Santschi, 1998)

Cabe destacar que la sustitución ocurre en el primer dominio transmembrana de un receptor acoplado a la proteína G de 7 dominios transmembrana para las endotelinas. (Baynash et al., 1994; Hosoda et al., 1994).

Características propias del gen:

Gen: EDNRB

Titulo: receptor de endotelina tipo B

Mutación: ocurre en codón 118 de EDNRB

Localización: cromosoma 17

Recuento de exones: 8

Longitud: 24,536 pares de bases (bp)

Fuente: EDNRB endothelin receptor type B [Equus caballus (horse)] – Gene – NCBI. (2017).

Mutación del ADN: NM 001081837.1:c.353_354delinsAG

Efecto previsto de la mutación: Interrupción de aminoácidos (isoleucina 118 por lisina)

Fuente: Bellone, R. (2010).

figura 1 corregida
Figura 1: Secuencia gen EDNRB. Fuente: EDNRB endothelin receptor type B [Equus caballus (horse)] – Gene – NCBI. (2017).
figura 2
Figura 2: Gen endotelina B. Fuente: EDNRB endothelin receptor type B [Equus caballus (horse)] – Gene – NCBI. (2017)

Diagnóstico :

PCR especifica de alelo, es una de las variaciones de la PCR básica que se usa para identificar o utilizar los polimorfismos de una sola base (SNPs). Se utilizan primers específicos para la secuencia normal y mutante. El diseño más habitual de esta técnica es un análisis en dos tubos con dos primers: uno normal y otro mutante en reacciones separadas junto con los primers control. (Reacción en cadena de la polimerasa. Es.wikipedia.org, 2017)

La reacción de cadena en la polimerasa (PCR) alelo especifica es la técnica de genética molecular utilizada para identificar a los caballos reproductores en riesgo de transmitir el gen letal a sus descendientes.  Para analizar el ADN se extrae sangre o muestras de cabello con raíces. (Horse Genetic ,2017).

Esta técnica permite amplificar el ADN, produciendo cantidades relativamente grandes para analizar su secuencia génica, expresión génica. Los materiales para llevar a cabo la reacción vienen incluidos en un KIT con uno o más cebadores de oligonucleótidos (cadenas cortas de nucleótidos), tampón de reacción de PCR, enzima de ADN polimerasa, materiales de análisis de electroforesis en gel e instrucciones para llevar a cabo reacciones de PCR. (Metallinos et al. 2002)

Descripción de la técnica:

En este caso es un método para identificar un gen del receptor de endotelina B de tipo salvaje y la mutación, amplificando una porción del gen del receptor de endotelina B de una muestra biológica de caballo usando cebadores/primers denominados SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 y SEQ ID NO: 15 en reacciones de amplificación en las que da como resultado la generación de polinucleótidos de 174, 105 y 90 bp. (Metaliinos et al. 2002).

figura 3 primers
Figura 3: grupo de primers que se utilizaron para llevar a cabo la técnica PCR alelo específica. Fuente: patente US 6372900 B1 – Horse Endothelin-b Receptor Gene And Gene Products The Lens

La Figura 4 muestra la orientación y posición de los cebadores usados en un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar la mutación de dos pares de bases asociada con el Síndrome Overo Letal Blanco. Las flechas indican el extremo 3 ‘ de cada cebador. El recuadro alrededor de las bases TC-AG, muestra la diferencia de secuencia de dos pares de bases entre el caballo de tipo salvaje y el ADN de caballo blanco letal.

figura-4.jpg
Figura 4: Esquema de la secuencia y los primers u oligonucleótidos usados para la amplificación en una PCR alelo específica. Fuente: patente US 6372900 B1 – Horse Endothelin-b Receptor Gene And Gene Products The Lens.
figura-5.jpg
Figura 5: muestra los resultados de una reacción de PCR realizada en un gel de poliacrilamida al 12% y teñida con bromuro de etidio. Fuente: patente US 6372900 B1 – Horse Endothelin-b Receptor Gene and Gene Products The Lens

En la Figura 5 observamos el carril 1 que es el producto de PCR de una muestra de caballo heterocigota; el carril 2 es el producto de PCR de la muestra de caballo de potro blanco letal y el carril 3 es el producto de PCR de una muestra homocigótica de caballo salvaje.
Se puede observar que cada carril tiene el control de 174 pares de bases para la reacción de PCR resultante de la amplificación con los cebadores E1.F y E1.R. Los carriles 1 y 2 tienen el producto específico blanco letal de 105 pares de bases resultante de la amplificación con los primers lw2. F y E1.R. Los carriles 1 y 3 tienen el producto específico de tipo salvaje de 90 pares de bases resultante de la amplificación con los cebadores wt2.F y E1-2.F.
( Patente US 6372900 B1 – Horse Endothelin-b Receptor Gene And Gene Products The Lens).
En conclusión se puede distinguir un producto del alelo blanco letal de 105 pb y alelo tipo salvaje de 90 pb. Por lo tanto los portadores del alelo del potro letal blanco pueden identificarse fácilmente por PCR.

Aplicaciones más importantes de esta técnica: detectar alelos de un gen normal y mutado (enfermedades hereditarias), portadores (individuos que presentan un fenotipo normal, pero son capaces de transmitir a su descendencia un carácter indeseable que los predispone a padecer una patología). Por lo general este carácter sigue un modelo de herencia simple recesiva, de tal modo que solo las homocigotas recesivas presentan el fenotipo indeseable. (Técnicas de biología molecular, 2008)

Modo de transmisión a la descendencia:

La herencia del gen se caracteriza por ser:

  • Autosómica recesiva
  • Expresividad variable
  • Es Letal
  • Penetrancia incompleta

Fuente: (the “genetics”of beeding horse journals, 2013).

capture-20171120-204132

Figura 6: Esquema de modo de herencia del gen overo letal blanco. Fuente: (Santschi et al.,1998)

El apareamiento de dos overos heterocigotos dará como resultado promedio un 25 % de potros con el gen letal overo blanco, esto quiere decir que hay una probabilidad de 1 en 4 de que nazca un overo blanco letal, los demás descendientes serán overos de color sólido o heterocigotos.

Los potros afectados son homocigotos para el gen Lys (Lys 118/Lys 118) y los portadores son heterocigotos (Ile 118/Lys 118).

La incidencia de heterocigotos OLWS es muy alta, mas de 94% en caballos marco overo muy blanco y mezclas de marco overo. Un 21% de incidencia de heterocigotos OLWS blancos con patrones de color incluyen al tobiano, sabino. (Santschi et al; 2001).

Se recomienda cruzar caballos sólidos con overos que dan como resultado potros sólidos y overos en igual número sin aparecer potros con el gen letal. Ocasionalmente los caballos sin patrones apreciables de manchas corporales han engendrado potros con LWO (letal White overo) incluida la raza cuarto de milla. Algunos caballos que llevan el gen overo letal blanco pueden tener poco o ningún color blanco en ellos. (lethal white overo horses, 2017)

Debido a esto no se puede deducir el genotipo necesariamente a partir del color del pelaje. (Metallinos et al., 1998)

Prevención y control:

  • Principalmente un diagnostico PCR  dirigido a todos los overos de cuadro y sus descendientes.
  • Pelajes similares como: tobiano, pintado.
  • Prevención en la adquisición de un ejemplar equino

Conclusión:

Concluimos que conocer la genética del caballo nos sirve para su mejoramiento ya que los genes son como si fueran piezas de un código que indica cómo se va a construir molecularmente un organismo y su funcionamiento. Además debemos recordar que los trastornos genéticos van a ser heredados y que a simple vista no podemos diagnosticarlos ya que los pelajes pueden resultar engañosos, para ello es necesario conocer el árbol genealógico del animal o realizar una técnica de diagnostico molecular (PCR),  la cual está a nuestro alcance en Argentina solo que debemos mandar a sintetizar los primers específicos y contar con la infraestructura necesaria para realizarlo.

A lo largo de esta investigación podemos afirmar que el síndrome overo letal blanco es una enfermedad genética a tener en cuenta sobre todo en caballos de la raza cuarto de milla, pese a las excepciones ya nombradas en otras razas, siendo de pronóstico grave y sin tratamiento que termina en la muerte del potrillo entre las 12-24 horas aproximadamente luego de su nacimiento.  Si bien la bibliografía nos lleva a casos de otros países debemos prever la posibilidad de que suceda en Argentina y saber actuar al respecto.

Con estas herramientas de diagnostico podemos proveer información acerca del gen letal para criadores y haras con el fin de prevenir el nacimiento indeseado de potrillos con este síndrome y además a las personas dispuestas a adquirir un ejemplar. Como parte de nuestra formación en medicina veterinaria creemos imprescindible el asesoramiento para evitar pérdidas.

Bibliografía:

·         Horse Genome Project. (2017). Uky.edu. Retrieved 24 October 2017, from http://www.uky.edu/Ag/Horsemap/

·         Finno, C., Spier, S., & Valberg, S. (2009), Equine diseases caused by known genetic mutatios. The Veterinary Journal, 179(3), 336-347.doi:10.1016/j.tvjl.2008.03.016

·         Santschi, E., Purdy, A., Valberg, S., Vrotsos, P., Kaese, H., & Mickelson, J. (1998). Endothelin receptor B polymorphism associated with lethal white foal syndrome in horses. Mammalian Genome, 9(4), 306-309. doi:10.1007/s003359900754

·         Lethal white overo horses. (2017). Horse-genetics.com. Retrieved 24 October 2017, from http://www.horse-genetics.com/overo-horses-LWO.html (Overo lethal white syndrome (OLWS) : Horse : University of Minnesota Extension
·         Overo lethal white syndrome (OLWS) : Horse : University of Minnesota Extension. (2017). Extension.umn.edu. Retrieved 24 October 2017, from https://www.extension.umn.edu/agricult)
·         Horse Genome Project. (2017). Uky.edu. Retrieved 24 October 2017, from http://www.uky.edu/Ag/Horsemap/hgpd
·         lethal white overo horses. (2017). Horse-genetics.com. Retrieved 24 October 2017, from http://www.horse-genetics.com/overo-horses-LWO.html
·         (Overo lethal white syndrome (OLWS) : Horse : University of Minnesota Extension (2017). Extension.umn.edu. Retrieved 24 October 2017, from https://www.extension.umn.edu/agricult
·         TÉCNICAS DE BIOLOGÍA MOLECULAR. (2008). Desde Mendel hasta las moléculas
·         Patente US 6372900 B1 – Horse Endothelin-b Receptor Gene And Gene Products The Lens. (2017). The Lens.
·         EDNRB endothelin receptor type B [Equus caballus (horse)] – Gene – NCBI. (2017). Ncbi.nlm.nih.gov
·         Bellone, R. (2010). Pleiotropic effects of pigmentation genes in horses. Animal Genetics, 41(s2), 100-110.
·         Danika Metallinos, Portola Valley, California (EE. UU.); Jasper Rine , Moraga, California (EE. UU.); y Ann Bowling, Davis, California (EE. UU.), 2002

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Síndrome overo letal blanco. Monografía de alumnos Genética Básica

Nuevamente quiero dejarles una monografía realizada por dos de mis alumnos de Genética Básica 2017, en este caso Shaira Fernández y Emilio Torres, sobre una enfermedad hereditaria en caballos, el Síndrome Overo Letal Blanco, también conocido como OLWS. Felicitaciones por el trabajo y espero ayude a muchos otros que buscan información sobre el tema.

Tema: Monografía de enfermedad genética hereditaria

Autores: Shaira Fernández – Emilio Torres

Año: 2017

Docentes: Gabriela Iglesias – María Pía Beker

Carrera: Medicina Veterinaria

Materia: Genética Básica

Universidad Nacional de Rio Negro- Sede Alto Valle y Valle Medio (AVVM)

Introducción:

Los objetivos del presente trabajo son profundizar conocimientos genéticos sobre el síndrome overo letal blanco en caballos de la raza Cuarto de Milla Americana principalmente y otras como pintados, caballos miniatura, árabes y occidentales.

El síndrome del potro blanco letal overo se conoce como aganglionosis ileocolica y está directamente relacionado con el gen EDNRB ubicado en el cromosoma 17.

Los patrones de overo blanco son causados por un solo gen (dominante) por lo contrario los caballos con dos copias del gen (recesivo) nacen completamente blancos, (Horse: University of Minnesota Extension, 2017) causando la muerte de los potrillos poco después del nacimiento debido a defectos en el desarrollo embriológico de este, alterando la migración de las células de la cresta neural, las células progenitoras de los melanocitos y ganglios intestinales. (Horse Genome Project, 2017)

Se han descubierto similitudes entre el gen O y el gen que causa la enfermedad de Hirschsprung en humanos. La mutación esta en un lugar diferente en el gen pero causa los mismos efectos: manchas blancas y defectos del desarrollo. (Horse: University of Minnesota Extension, 2017)

Contenido:  

En los caballos hay 32 pares de cromosomas, cada célula del cuerpo de un caballo contiene dos copias de cada cromosoma, una de la madre y otra del padre. (Horse Genetics,2017). El alelo overo muestra pleíotropia que significa que tiene más de un efecto sobre el fenotipo. (Horse Genetics, 2017)

Los potrillos nacen con ojos azules y una bata blanca, y pueden tener pequeñas manchas negras a lo largo de la cabeza, cola y melena. Luego de un tiempo comienzan con cólicos debido a que no pueden defecar, a causa de un mal desarrollo del sistema nervioso gastrointestinal. Las células embrionarias encargadas de formar los nervios mencionados anteriormente también determinan el color de piel. (Horse: University of Minnesota Extension, 2017)

La mutación que causa esta patología es una sustitución de sentido erróneo, que provoca el cambio de lisina por isoleucina, esto ocurre en el codón 118 del receptor de la endotelina B (EDNRB) que está localizado en el cromosoma 17. (Universidad de California Santa Cruz, 2008). Esta proteína está asociada a la regulación del desarrollo de las células de la cresta neural que se convierten en ganglios entéricos y melanocitos. (Santschi, 1998)

Cabe destacar que la sustitución ocurre en el primer dominio transmembrana de un receptor acoplado a la proteína G de 7 dominios transmembrana para las endotelinas. (Baynash et al., 1994; Hosoda et al., 1994).

Características propias del gen:

Gen: EDNRB

Titulo: receptor de endotelina tipo B

Mutación: ocurre en codón 118 de EDNRB

Localización: cromosoma 17

Recuento de exones: 8

Longitud: 24,536 pares de bases (bp)

Fuente: EDNRB endothelin receptor type B [Equus caballus (horse)] – Gene – NCBI. (2017).

Mutación del ADN: NM 001081837.1:c.353_354delinsAG

Efecto previsto de la mutación: Interrupción de aminoácidos (isoleucina 118 por lisina)

Fuente: Bellone, R. (2010).

figura 1 corregida
Figura 1: Secuencia gen EDNRB. Fuente: EDNRB endothelin receptor type B [Equus caballus (horse)] – Gene – NCBI. (2017).
figura 2
Figura 2: Gen endotelina B. Fuente: EDNRB endothelin receptor type B [Equus caballus (horse)] – Gene – NCBI. (2017)

Diagnóstico :

PCR especifica de alelo, es una de las variaciones de la PCR básica que se usa para identificar o utilizar los polimorfismos de una sola base (SNPs). Se utilizan primers específicos para la secuencia normal y mutante. El diseño más habitual de esta técnica es un análisis en dos tubos con dos primers: uno normal y otro mutante en reacciones separadas junto con los primers control. (Reacción en cadena de la polimerasa. Es.wikipedia.org, 2017)

La reacción de cadena en la polimerasa (PCR) alelo especifica es la técnica de genética molecular utilizada para identificar a los caballos reproductores en riesgo de transmitir el gen letal a sus descendientes.  Para analizar el ADN se extrae sangre o muestras de cabello con raíces. (Horse Genetic ,2017).

Esta técnica permite amplificar el ADN, produciendo cantidades relativamente grandes para analizar su secuencia génica, expresión génica. Los materiales para llevar a cabo la reacción vienen incluidos en un KIT con uno o más cebadores de oligonucleótidos (cadenas cortas de nucleótidos), tampón de reacción de PCR, enzima de ADN polimerasa, materiales de análisis de electroforesis en gel e instrucciones para llevar a cabo reacciones de PCR. (Metallinos et al. 2002)

Descripción de la técnica:

En este caso es un método para identificar un gen del receptor de endotelina B de tipo salvaje y la mutación, amplificando una porción del gen del receptor de endotelina B de una muestra biológica de caballo usando cebadores/primers denominados SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14 y SEQ ID NO: 15 en reacciones de amplificación en las que da como resultado la generación de polinucleótidos de 174, 105 y 90 bp. (Metaliinos et al. 2002).

figura 3 primers
Figura 3: grupo de primers que se utilizaron para llevar a cabo la técnica PCR alelo específica. Fuente: patente US 6372900 B1 – Horse Endothelin-b Receptor Gene And Gene Products The Lens

La Figura 4 muestra la orientación y posición de los cebadores usados en un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar la mutación de dos pares de bases asociada con el Síndrome Overo Letal Blanco. Las flechas indican el extremo 3 ‘ de cada cebador. El recuadro alrededor de las bases TC-AG, muestra la diferencia de secuencia de dos pares de bases entre el caballo de tipo salvaje y el ADN de caballo blanco letal.

figura-4.jpg
Figura 4: Esquema de la secuencia y los primers u oligonucleótidos usados para la amplificación en una PCR alelo específica. Fuente: patente US 6372900 B1 – Horse Endothelin-b Receptor Gene And Gene Products The Lens.
figura-5.jpg
Figura 5: muestra los resultados de una reacción de PCR realizada en un gel de poliacrilamida al 12% y teñida con bromuro de etidio. Fuente: patente US 6372900 B1 – Horse Endothelin-b Receptor Gene and Gene Products The Lens

En la Figura 5 observamos el carril 1 que es el producto de PCR de una muestra de caballo heterocigota; el carril 2 es el producto de PCR de la muestra de caballo de potro blanco letal y el carril 3 es el producto de PCR de una muestra homocigótica de caballo salvaje.
Se puede observar que cada carril tiene el control de 174 pares de bases para la reacción de PCR resultante de la amplificación con los cebadores E1.F y E1.R. Los carriles 1 y 2 tienen el producto específico blanco letal de 105 pares de bases resultante de la amplificación con los primers lw2. F y E1.R. Los carriles 1 y 3 tienen el producto específico de tipo salvaje de 90 pares de bases resultante de la amplificación con los cebadores wt2.F y E1-2.F.
( Patente US 6372900 B1 – Horse Endothelin-b Receptor Gene And Gene Products The Lens).
En conclusión se puede distinguir un producto del alelo blanco letal de 105 pb y alelo tipo salvaje de 90 pb. Por lo tanto los portadores del alelo del potro letal blanco pueden identificarse fácilmente por PCR.

Aplicaciones más importantes de esta técnica: detectar alelos de un gen normal y mutado (enfermedades hereditarias), portadores (individuos que presentan un fenotipo normal, pero son capaces de transmitir a su descendencia un carácter indeseable que los predispone a padecer una patología). Por lo general este carácter sigue un modelo de herencia simple recesiva, de tal modo que solo las homocigotas recesivas presentan el fenotipo indeseable. (Técnicas de biología molecular, 2008)

Modo de transmisión a la descendencia:

La herencia del gen se caracteriza por ser:

  • Autosómica recesiva
  • Expresividad variable
  • Es Letal
  • Penetrancia incompleta

Fuente: (the “genetics”of beeding horse journals, 2013).

capture-20171120-204132

Figura 6: Esquema de modo de herencia del gen overo letal blanco. Fuente: (Santschi et al.,1998)

El apareamiento de dos overos heterocigotos dará como resultado promedio un 25 % de potros con el gen letal overo blanco, esto quiere decir que hay una probabilidad de 1 en 4 de que nazca un overo blanco letal, los demás descendientes serán overos de color sólido o heterocigotos.

Los potros afectados son homocigotos para el gen Lys (Lys 118/Lys 118) y los portadores son heterocigotos (Ile 118/Lys 118).

La incidencia de heterocigotos OLWS es muy alta, mas de 94% en caballos marco overo muy blanco y mezclas de marco overo. Un 21% de incidencia de heterocigotos OLWS blancos con patrones de color incluyen al tobiano, sabino. (Santschi et al; 2001).

Se recomienda cruzar caballos sólidos con overos que dan como resultado potros sólidos y overos en igual número sin aparecer potros con el gen letal. Ocasionalmente los caballos sin patrones apreciables de manchas corporales han engendrado potros con LWO (letal White overo) incluida la raza cuarto de milla. Algunos caballos que llevan el gen overo letal blanco pueden tener poco o ningún color blanco en ellos. (lethal white overo horses, 2017)

Debido a esto no se puede deducir el genotipo necesariamente a partir del color del pelaje. (Metallinos et al., 1998)

Prevención y control:

  • Principalmente un diagnostico PCR  dirigido a todos los overos de cuadro y sus descendientes.
  • Pelajes similares como: tobiano, pintado.
  • Prevención en la adquisición de un ejemplar equino

Conclusión:

Concluimos que conocer la genética del caballo nos sirve para su mejoramiento ya que los genes son como si fueran piezas de un código que indica cómo se va a construir molecularmente un organismo y su funcionamiento. Además debemos recordar que los trastornos genéticos van a ser heredados y que a simple vista no podemos diagnosticarlos ya que los pelajes pueden resultar engañosos, para ello es necesario conocer el árbol genealógico del animal o realizar una técnica de diagnostico molecular (PCR),  la cual está a nuestro alcance en Argentina solo que debemos mandar a sintetizar los primers específicos y contar con la infraestructura necesaria para realizarlo.

A lo largo de esta investigación podemos afirmar que el síndrome overo letal blanco es una enfermedad genética a tener en cuenta sobre todo en caballos de la raza cuarto de milla, pese a las excepciones ya nombradas en otras razas, siendo de pronóstico grave y sin tratamiento que termina en la muerte del potrillo entre las 12-24 horas aproximadamente luego de su nacimiento.  Si bien la bibliografía nos lleva a casos de otros países debemos prever la posibilidad de que suceda en Argentina y saber actuar al respecto.

Con estas herramientas de diagnostico podemos proveer información acerca del gen letal para criadores y haras con el fin de prevenir el nacimiento indeseado de potrillos con este síndrome y además a las personas dispuestas a adquirir un ejemplar. Como parte de nuestra formación en medicina veterinaria creemos imprescindible el asesoramiento para evitar pérdidas.

Bibliografía:

·         Horse Genome Project. (2017). Uky.edu. Retrieved 24 October 2017, from http://www.uky.edu/Ag/Horsemap/

·         Finno, C., Spier, S., & Valberg, S. (2009), Equine diseases caused by known genetic mutatios. The Veterinary Journal, 179(3), 336-347.doi:10.1016/j.tvjl.2008.03.016

·         Santschi, E., Purdy, A., Valberg, S., Vrotsos, P., Kaese, H., & Mickelson, J. (1998). Endothelin receptor B polymorphism associated with lethal white foal syndrome in horses. Mammalian Genome, 9(4), 306-309. doi:10.1007/s003359900754

·         Lethal white overo horses. (2017). Horse-genetics.com. Retrieved 24 October 2017, from http://www.horse-genetics.com/overo-horses-LWO.html (Overo lethal white syndrome (OLWS) : Horse : University of Minnesota Extension
·         Overo lethal white syndrome (OLWS) : Horse : University of Minnesota Extension. (2017). Extension.umn.edu. Retrieved 24 October 2017, from https://www.extension.umn.edu/agricult)
·         Horse Genome Project. (2017). Uky.edu. Retrieved 24 October 2017, from http://www.uky.edu/Ag/Horsemap/hgpd
·         lethal white overo horses. (2017). Horse-genetics.com. Retrieved 24 October 2017, from http://www.horse-genetics.com/overo-horses-LWO.html
·         (Overo lethal white syndrome (OLWS) : Horse : University of Minnesota Extension (2017). Extension.umn.edu. Retrieved 24 October 2017, from https://www.extension.umn.edu/agricult
·         TÉCNICAS DE BIOLOGÍA MOLECULAR. (2008). Desde Mendel hasta las moléculas
·         Patente US 6372900 B1 – Horse Endothelin-b Receptor Gene And Gene Products The Lens. (2017). The Lens.
·         EDNRB endothelin receptor type B [Equus caballus (horse)] – Gene – NCBI. (2017). Ncbi.nlm.nih.gov
·         Bellone, R. (2010). Pleiotropic effects of pigmentation genes in horses. Animal Genetics, 41(s2), 100-110.
·         Danika Metallinos, Portola Valley, California (EE. UU.); Jasper Rine , Moraga, California (EE. UU.); y Ann Bowling, Davis, California (EE. UU.), 2002

Enfermedad renal poliquistica, conocida con las siglas PKD (Polycystic Kidney Disease)

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Enfermedad polquistica renal en gatos

Nuevamente quiero dejarles una monografía realizada por uno de mis alumnos, en este caso Rocío Vega sobre Enfermedad poliquística renal en felinos. Felicitaciones por el trabajo y espero ayude a muchos otros que buscan información sobre el tema

ENFERMEDAD POLIQUITISCA

RENAL EN FELINOS

Alumno/a: Vega I. Rocío.

Año: 3°.

Curso: GenéticaBásica.

Profesor/a: Gabriela M. Iglesias.

Universidad: Universidad Nacional de Rio Negro. Sede Valle Medio.

INTRODUCCION

En la siguiente monografía se tratara la enfermedad renal poliquistica, conocida con las siglas PKD (Polycystic Kidney Disease) también llamado enfermedad poliquistica renal felina, autosómica dominante, que es la enfermedad genética hereditaria más frecuente en gatos persas, exótico cruzas de esta raza. Afecta principalmente los riñones del gato y aqueja al 37% de la población felina mundial. Consiste en la aparición de pequeños quistes en la corteza renal, que aumentan de tamaño con la edad a medida que se rellena de orina provocando la aparición de insuficiencia renal irreversible, aparece asimismo en el hígado y páncreas ocasionalmente.Actualmente, la PKD  se considera una importante causa de insuficiencia renal que podría afectar a la tercera parte de la población mundial de gatos lo que hace que esta enfermedad sea unas de las de mayor prevalencia dentro de las dolencias hereditarias de los felinos (Ferreira; 2010)

DESARROLLO

Las primeras referencias de la presencia de esta enfermedad en el gato son de hace 30 años pero los estudios específicos no se empezaron a desarrollar hasta 1990. Actualmente se sabe que es una enfermedad hereditaria y codificada por un gen autosómico dominante. Esto quiere decir que se transmite de padres a hijos a través de los cromosomas no sexuales, no es una enfermedad ligada al sexo (Ya-Jane Lee; 2010).

La ERP se caracteriza por la presencia de quistes de tamaño variable que pueden estar ubicados en la corteza o en la médula renal y ocasionalmente en otros órganos como el hígado, páncreas y bazo. Presenta un carácter hereditario autosómico dominante y por ello no existe predisposición ligada al sexo. Aunque en el gato los quistes pueden aparecer en animales jóvenes, las manifestaciones clínicas de la enfermedad no aparecen generalmente antes de la edad adulta (Ferreira; 2010).

Es una enfermedad hereditaria de tipo autosómico dominante causada por una mutación puntual del gen PKD1, situado en el cromosoma 18 exón 29 (E3), donde una adenina es sustituida por una citosina en la posición 3284, generándose de esta manera un codón de stop que como consecuencia resulta en la pérdida del 25 % de la proteína C-terminal y que da la formación de una proteína anómala, la policistina, que será la responsable directa de la formación de quistes.

El carácter hereditario autosómico dominante está relacionado con dos tipos de genes. El gen P que representa la forma dominante y el gen p que representa la forma recesiva. Cada individuo posee dos genes en el locus para ERP: un materno y un paterno. De esta forma, los genes pueden proveer tres combinaciones que son: PP como forma genotípica de homocigoto positivo y fenotípico positiva (el animal padece la enfermedad), Pp como forma genotípica de heterocigotos positivos y fenotípica positiva (el animal presenta la enfermedad), y pp como forma genotípica de homocigotos negativo y fenotípica negativa (el animal no padece la enfermedad). Los animales homocigotos dominantes (PP) queposeen un gen ERP proveniente del padre y otro de la madre no sobreviven, estos animales poseen una forma grave y letal de la enfermedad con muerte antes del nacimiento a una edad temprana, es decir los gatos homocigotas dominantes (PP) mueren en el útero materno. Los padres genéticamente recesivos y negativos (pp) para ERP no pueden producir en su descendencia gatos positivos, a menos que haya una mutación genética. Por tanto, todos los gatos afectados son heterocigotos (Pp), van a desarrollan la enfermedad entre los 5- 7 años.

De esta manera el cruzamiento de dos gatos negativos, homocigotos recesivos (pp), resulta en gatos sanos. El cruzamiento de un gato sano (homocigoto recesivo) con un gato afectado (heterocigotoPp) tiene una probabilidad del 50% de que los gatos sean sanos y la otra mitad sean gatos afectados. El cruzamiento de dos gatos con ERP (heterocigotoPp) puede provocar estadísticamente un 75% de gatos afectados con la enfermedad y el 25% de gatos sanos. Entre los gatos afectados, un tercio serán homocigoto-dominantes (Ferreira; 2010).

Gato libre: pp Gato heterocigótico: Pp Gato homocigótico: PP

Gato heterocigota Pp X  gato libre pp.

50 % de probabilidad de enfermos.

Gato homocigota PP x gato libre pp.

100 % de enfermos.

Gato heterocigota Pp x gato heterocigota Pp.

75% de probabilidad de enfermos.

Gato homocigota PP x gato homocigota PP.
100% de enfermos.Letal

Gato libre pp x gato libre pp.

100% de libres.

Los gatos con ERP son frecuentemente asintomáticos cuando la afección es unilateral y demuestran signos de insuficiencia renal cuando es bilateral.En todo caso, los signos clínicos son variables y se asocian al crecimiento de los quistes y a la presión sobre el parénquima renal periférico al quiste que causa daño progresivo de nefronas. Al ser una enfermedad hereditaria, los quistes están presentes desde el nacimiento del gato, al principio el tamaño del quiste es de menos de 1 milímetro. A medida que el animal se desarrolla y va cumpliendo años, los quistes empiezan a crecer hasta alcanzar varios centímetros hasta 2 centímetros.Los signos suelen aparecer entre los tres y los diez años de edad. Se puede observar letargia, anorexia, vómitos, polidipsia, poliuria, pérdida de peso, hematuria, mucosas pálidas, relacionados con la gravedad de la insuficiencia renal crónica. La hematuria en gatos es probablemente el resultado de hemorragias intra-renales y es similar al que sucede en humanos. A la palpación los riñones estarán alargados e irregulares. (Ferreira; 2010).

Diagnostico

Entre las herramientas para el diagnóstico de la ERP en los gatos se incluyen la anamnesis, el examen clínico, los análisis de sangre y orina, las pruebas genéticas, la ultrasonografía renal, la tomografía computarizada, la urografía excretora y el estudio histológico de biopsias renales. La biopsia renal está contraindicada en presencia de quistes grandes.

Pruebas genéticas

Es posible identificar la mutación asociada a la ERP mediante la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) combinado con un estudio del polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción (RFLP).Estos métodos necesitan de una gran cantidad de ADN y de buena calidad. El presente estudio para la identificación del PKD1 se puede desarrollar en una veterinaria que disponga del equipo necesario fácilmente. (Ferreira; 2010).

Para el genotipeo del exón 29 del gen PKD1 por ARMS (amplification refractory mutant system) PCR, se designan dos set de primers para rotular ya sea el alelo mutante o el normal, basado en el punto de mutación de Citosina- Adenina.

La amplificación de los dos alelos (alelo-especifico)  toma lugar en direcciones opuestas y los fragmentos de ADN de diferentes longitudes pueden ser fácilmente visualizados en gel agarosa por electroforesis (fig n°2). La discriminación de la amplificación depende principalmente de la falta de coincidencia de nucleótidos en el primer 3´-terminacion. El priming alelo- especifico del proceso del PCR solo permitirá que la amplificación se pueda hacer cuando el 3´- nucleótido terminal concuerde con su secuencia diana. Además se agregó deliberadamente un desajuste adicional en la cuarta parte del último nucleótido, en la posición final del 3´primer para incrementar el rango de discriminación(Fig n°1).  (Ya-Jane Lee; 2010).

Procedimiento de Prueba

Como se muestra en la figura 2  el primer específicos del alelo mutante F3 y R2 amplificó un fragmento de 277 pb sólo de la muestra mutante, mientras que el fragmento de ADN con un tamaño esperado de 189 pb fue amplificado a partir del alelo de tipo salvaje por los cebadores F2 y R3. Como era de esperar, el producto de PCR correspondiente a el alelo normal también se obtuvo de la muestra de ADN que contenía el punto mutante PKD1 porque los gatos con PQRAD son heterocigóticos en el locus de este gen. Estos resultados confirmaron la especificidad de estos set de primers para diferenciar el alelo PKD1 normal del alelo PKD1 mutante que contenía un solo punto de mutación.

A continuación, para simplificar el procedimiento de manejo, para posibilitar  la amplificación simultánea del alelo mutante y normal los productos específicos en 1 tubo se puso a prueba. Cuatro primers: 1 ml de F2, F3, R2, y R3 (10 mM) se incluyeron en 1 reacción (ARMS-tetra primers de PCR) para investigar si porciones de los dos alelos diferentes de PKD1 podrían ser diferencialmente amplificada. Tres productos que representan la amplificación del alelo mutante (227 pb), de la normal alelo (189 pb), y un control interno (429 pb) se esperó que fuesen amplificados en los experimentos (Fig 1b). Como se muestra en la figura 2 barra 5 solo dos productos de PCR de429 pb y 277 pb fueron amplificados por el set de primers externos F2 / R2 y el primer par-alelo mutante F3 / R2. La ausencia del producto 189-bp indicó que el primer normal alelo fallo al ser amplificado. Se hicieron intentos para optimizar la ARMS tetra-primer reacción de PCR, por ejemplo, el ajuste de la temperatura de recocido (68-72°C) y usando diversas concentraciones de primers individuales y de MgCl2(1-5 mM); sin embargo, no se obtuvieron resultados satisfactorios. En consecuencia, un ARMS tri-PCR primers fue desarrollado para superar el problema como se describe a continuación. Según lo informado por otros grupos de investigación, los gatos que se ponen a prueba y dan positivo para el alelo mutante son heterocigotos y, por lo tanto, también tienen un alelo de tipo salvaje. Debido a que tanto gatos normales como afectados PQRAD contienen alelo normal, la detección de la presencia de 1 alelo normal no es crítico para diagnóstico de la PQRAD, siempre y cuando el control interno que rotula otra región del gen de PKD se amplifique con éxito para asegurar que el PCR era funcional. Esto condujo a el desarrollo de una prueba de ARMS PCR que utiliza sólo 3 cebadores (ARMS-triprimers de PCR) y que omite el primer alelo normal- R3 (Fig. 1C). (Ya-Jane Lee; 2010)

Fig n° 1. (Ya-Jane Lee; Journey of Veterinary Diagnostic Investigation; 2010)

Fig n° 2. (Ya-Jane Lee; Journey of Veterinary Diagnostic Investigation; 2010)
Fig 2

Se señaló que la prueba genética de PCR-RFLP fue más sensible que la ultrasonografía para detectar la ERP en gatos persas de menos de tres meses de edad.

Los gatos persas y afines a gatos persas deben ser probados para ADPKD (autosomal dominant polycystic kidney disease) antes de la cruza. Incluso cuando los criadores de gatos saben que nunca deben cruzarse animales que posean el gen mutante PKD1, esto sigue ocurriendo por varias razones:

Los animales portadores no expresan signos clínicos de ADPKD en la vida temprana.

Muchos criadores todavía no son conscientes de la enfermedad y su impacto.

La ecografía no está disponible o su costo es muy elevado.

La cruza se realiza previo a un diagnóstico preciso.

La enfermedad tiene una alta prevalencia, por lo tanto, muchos criaderos podrían perder aproximadamente el 40 % de su población reproductora.

Las pruebas genéticas para ADPKD proporcionan un método preciso y eficiente de la selección de los gatos de cría, y así podría funcionar para eliminar ADPKD del programa de cría (Marcela C. Scalon; 2014).

Tratamiento

Las opciones de tratamiento están muy limitadas y son de muy mal pronóstico, se debe tratar como un riñón terminal y esto incluye rehidratación y estabilización del paciente, restricción en la dieta de proteínas para evitar la alta producción de metabolitos nitrogenados, disminuir los niveles de urea en el organismo, restricción de fósforo en la alimentación, y suplementación dietética en cuanto sea posible con vitaminas, taurina, potasio, sodio, bicarbonato. Es recomendable proveer al paciente de agua fresca ad libitum. Se debe evitar en lo posible el estrés a estos gatos. El trasplante renal es una opción si se dispone de donante y de la infraestructura necesaria para hacerlo aunque, por regla general, no está a nuestro alcance para gatos con insuficiencia renal crónica por enfermedad renal poliquística (Lorena Millán Varela;).

CONCLUSION

A modo de conclusión se puede decir que esta enfermedad de carácter dominante autosómico que afecta principalmente a los gatos persas y a los felinos producto de la cruza con esta raza, es uno de los mayores problemas para los criadores y propietarios debido al carácter crónico de la enfermedad. Afecta principalmente la funcionalidad del riñón, pero también puede llegar a afectar el páncreas e hígado apareciendo en animales de edad avanzada pero que está presente en el felino desde el momento de su nacimiento. La detección de la enfermedad es simple siendo la ecografía, o exámenes genéticos como el PCR los más comunes y usados. En caso de que el animal de positivo a la enfermedad poliquistica renal se deberá proceder a la esterilización de este y realizar el tratamiento adecuado para garantizarle una buena calidad de vida dentro de las posibilidades de este.

BIBLIOGRAFIA

Ferreira, G.S; Anales de veterinaria de Murcia; 2010. Enfermedad renal poliquística en gatos: Revisión de la literatura. Vol 26. ().

Ya-Jane Lee; Journey of Veterinary Diagnostic Investigation; 2010. Molecular Detection of Autosomal-Dominant Feline Polycystic Kidney Disease by Multiplex Amplification Refractory Mutation System Polymerase Chain Reaction.

Lorena Millán Varela; Facultad de Veterinaria. Universidad de León; Importancia de la Enfermedad Renal Poliquística en el gato Persa.

Marcela C. Scalon ; Journal of veterinary diagnostic investigation; 2014; Touchdown polymerase chain reaction detection of polycystic kidney disease and laboratory findings in different cat population

Mutaciones de punto del ADN

Mutaciones de punto

Las mutaciones son alteraciones en la secuencia de nucleótidos de la estructura del ADN denominada GEN. Estas alteraciones pueden producirse por diversas causas, y afectar a un par o unos cuantos pares de bases. Esta definición se utiliza para diferenciarlas de las  llamadas mutaciones estructurales  o ALTERACIONES CROMOSOMICAS, que producen consecuencias muy severas porque afectan a muchos genes.   Las causas pueden ser las radiaciones ultravioletas, altas temperaturas, radiaciones ionizantes, compuestos químicos, y a veces por errores en la replicación y/o reparación del DNA.

En líneas generales se clasifican en:

  • transiciones: Purina por purina y pirimidina por pirimidina
  • transversiones: Purina por pirimidina y pirimidina por purina

Las mutaciones de punto se clasifican en tres grandes grupos según sus efectos en la codificación del ARNm:

A) Desvían el marco de lectura

Para que las mutaciones de punto desvíen el marco de lectura, deben encontrarse dentro de la región codificante de un gen, es decir entre el codón de inicio AUG (quien establece dicho marco) y el codón de stop.

Adiciones

La adición o agregado de una base en el DNA que codifica una determinada proteína, provoca el corrimiento del marco de lectura, es decir se constituyen nuevos codones, desde el sitio donde se incorpora la base adicional, hacia el extremo 3′ del mRNA. Esto es debido a que el mensajero es leído por los ribosomas de a tripletes, pero no hay ni un punto ni una coma que diga que este es el principio o fin de codón. La maquinaria solo sigue leyendo y al haber una base más todos los codones se modifican. Estas mutaciones generan una proteína diferente a la original, parcial o totalmente, dependiendo del sitio de la mutación.

Adición de un nucleótido y sus consecuencias. Por Gabriela Iglesias

Deleciones

La deleción o pérdida de una base dentro de la región codificante de un gen, ocasiona el cambio en el sentido de los codones desde el lugar donde se pierde una base hasta el extremo 3′ del mRNA. Al igual que las adiciones se produce como resultado una proteína diferente a la originalmente codificada.

Deleción o pérdida de un nucleótido y sus consecuencias. Por Gabriela Iglesias


Analizando lo que dijimos anteriormente, las que desvían el marco de lectura son las más graves de todas las mutaciones de punto, ya que como en el mRNA se lee la información en forma de codones, todas las bases que se encuentren después de la mutación se corren, y por lo tanto todos los codones siguientes se modifican, produciéndose una proteína final con una secuencia de aminoácidos totalmente distinta a la original.

B) No desvían el marco de lectura

Sustituciones

Cambio de una base por otra. Las sustituciones a su vez, se clasifican de acuerdo a si cambian o no el sentido o significado del codón en:

a) Mutaciones silenciosas:

Son aquellas sustituciones que no causan ningún cambio en el aminoácido que codifica el codón afectado o si cambian el aminoácido del codón afectado pero no afectan la actividad de la proteína. Estas últimas se llaman “Neutras”.

Sustitución silenciosa de un nucleótido y sus consecuencias. Por Gabriela Iglesias

b) Mutaciones de sentido erróneo:

Son las sustituciones que generan el cambio de un aminoácido y que en general alteran la funcionalidad de la proteína codificada originalmente.

Sustitución de sentido erróneo de un nucleótido y sus consecuencias. Por Gabriela Iglesias

Mutaciones sin sentido

Se denominan así a las sustituciones que crean un codón de stop o codón sin sentido (UAA, UAG y UGA), ocasionando una proteína más corta de lo normal.

Sustitución sin sentido de un nucleótido y sus consecuencias. Por Gabriela Iglesias

Lo más grave que pueden producir las sustituciones de una base es que se incorpore un aminoácido distinto, pero una cadena proteica prácticamente similar. Todo esto depende de cual sea la base sustituida, ya que si la base en cuestión es la tercera de un codón lo más probable es que no pase nada (mutación silenciosa), ya que esta es irrelevante en la mayoría de los casos, y probablemente se introduzca el mismo aminoácido.
La sustitución en la primera o segunda base de un codón, es más grave y puede generar la incorporación de otro aminoácido al codificado originalmente (mutación de sentido erróneo).
En el caso de generar un codón de stop (mutación sin sentido) la consecuencia es grave, ya que se produce una proteína terminada prematuramente, dependiendo de dónde esté ubicado el codón, cerca del extremo 5′ o del 3′ del mRNA.

Algunos ejemplos de mutaciones y sus consecuencias

Es muy importante recalcar que las mutaciones puntuales y de otros tipos son el origen de diferentes alelos o distintas variantes de un gen en una población. Cuando existe en una población más de dos variantes o alelos de un gen, se los denomina alelos múltiples. Es decir las variantes de expresión que puede tener un gen que codifica alguna proteína o característica. A su vez la variabilidad genética es la base de la selección tanto natural como artificial. Esta última es, en definitiva, la utilizada por los productores para seleccionar los individuos más aptos que formarán parte de su rodeo.

Hay mutaciones que generan alelos que son beneficiosos para la especie, en cambio otras generan alelos deletéreos o perjudiciales para los individuos que los portan.

Hay una  gran cantidad de ejemplos de enfermedades producidas por estos alelos perjudiciales. Un ejemplo en  cerdos, es una mutación puntual en el gen que codifica para el canal de salida del calcio del retículo sarcoplásmico, también llamado receptor de ryanodina. Esta mutación produce un defecto en dicho receptor, la cual no permite al calcio entrar, acumulándose en el citoplasma y ocasionando hipertermia. Esto en general se desencadena por el stress, llamándose por ello a esta enfermedad: Síndrome de Stress Porcino (PSS) o Hipertermia Maligna (HM)). La calidad de la carne de los individuos afectados es mala y  por ello también se lo llama síndrome de carnes pálidas, blandas y exudativas (PSE). Todas las alteraciones descritas son debidas solamente a una sustitución en el nucleótido 1843 del cDNA del gen, que provoca el cambio de Cys por Arg (mutación de sentido erróneo). Este gen es denominado gen ryr-1 (por ryanodina) o gen del halotano (Hal) porque la enfermedad se detecta anestesiando al animal con halotano. Esta enfermedad es muy estudiada en cerdos por la pérdidas económicas que produce, así como en el humano que también puede sufrirla y, al igual que en cerdos, se produce por una sustitución igual.

Otra enfermedad o característica es el “doble músculo” (mh) de los bovinos, enfermedad que se caracteriza por un incremento en la masa muscular de aproximadamente un 20%,  que es muy frecuente en dos razas europeas: Piamontesa y Belgian blue, pero se observa en muy baja frecuencia en otras razas. Es un carácter autosómico recesivo y el gen que lo determina (Miostatina) tiene su locus en el cromosoma 2 (locus MSTN). Es sabido que 5 mutaciones diferentes en estas razas pueden producir esta característica. Las mas relevantes son: una deleción de 11 pb (pares de bases) hallada en el ganado Belgian blue (nucleótidos 819 al 829) que causa la finalización prematura de la traducción; y en Piamontesa  la sustitución de GxA en el nucleótido 938 (G938A), que determina la sustitución de Cisteína por Tirosina en el sitio activo de la miostatina. Ambas mutaciones dan como resultado  una proteína  no funcional.

Otro ejemplo de mutación perjudicial es el gen BLAD (Bovine Leukocyte Adhesion Deficiency) es una enfermedad autosómica recesiva que se presenta en el ganado Holstein.  Esta enfermedad hace que los animales presentes severas y recurrentes infecciones bacterianas causadas por  una disminución cierto glóbulos blancos que son parte del sistema inmune.  Una mutación de A por G en la posición 383 del  cDNA (ADN copia del mensajero del gen) de la proteína CD18 (proteína de adhesión) es la causante de esta enfermedad (alelo BLAD), este gen se localiza en el cromosoma 1

Existen mutaciones que pueden ocasionar la muerte del individuo que la porta (mutación letal), seguramente es una proteína fundamental para el desarrollo del individuo.

En otros casos pueden generarse alelos beneficiosos, es decir que generan una variante del gen cuya expresión es beneficiosa para el individuo que la porta y si se transmite a la descendencia, beneficiosa para la población. Por ejemplo los antígenos de histocompatibilidad o el caso de los alelos que codifican para el sistema de grupos sanguíneos humanos ABO. En este caso el alelo original ó salvaje era el A que determina la producción de Ag. A sobre la superficie de los glóbulos rojos. Mutaciones en la secuencia del gen originaron la sustitución de 4 aminoácidos de la proteína, generando un nuevo alelo ó variante del gen, el alelo B. Este alelo determina la producción de otra proteína que es funcional, ya que genera la aparición de Ag. B en los glóbulos rojos.

Por último, una deleción en el gen origina una proteína afuncional y por lo tanto el alelo O, ya que no produce ningún Ag en la superficie de los glóbulos rojos. Esto explica por qué el alelo A y B son codominantes y el alelo O es recesivo con respecto al A y B (ver página de interacción génica). De esta forma vemos cómo las mutaciones pueden ser tanto perjudiciales como beneficiosas a lo largo de la evolución. Algunas pueden lograr una mejor adaptación al medio ambiente y una vez fijada en la población, logrará que la especie perdure.