Síndrome del potro lavanda. Monografìas de alumnos

En este ocasión, una de mis alumnas Micaela Tessan desarrolló una monografía de esta enfermedad hereditaria en equinos.

Mis felictaciones a ella y espero les sea útil a muchos.

Saludos

Gaby

 

Alumna: TESAN, Micaela Yanina

UNRN

Cátedra: Genética Básica

Fecha de entrega: 9/11/2015

Profesora: IGLESIAS, Gabriela

 

“Síndrome del potro lavanda”

La siguiente monografía se realiza dentro del marco de la carrera de Medicina Veterinaria, para la cátedra de Genética Básica, con el objetivo informar la investigación sobre el tema: Síndrome del potro lavanda (EPA). Es un trabajo en el que se expone en forma explícita las características y datos de una enfermedad genética, a partir de la investigación de diferentes fuentes sobre la misma.

El Síndrome Potro Lavanda (EPA) o también conocido como capa de color de dilución letal (CCDL), es un trastorno neurológico fatal que afecta a los potros recién nacidos. El trastorno se ha reconocido desde la década de 1950 y es una enfermedad rara pero significativa en el caballo árabe, principalmente en el subgrupo egipcio. En el texto: Whole-Genome SNP Association in the Horse: Identification of a Deletion in Myosin Va Responsible for Lavender Foal Syndrome, se define que aproximadamente el 10% de los árabes con líneas genéticas egipcias se cree que lleva a la mutación genética responsable del EPA.

El trastorno es causado por una mutación en Miosina-Va, una proteína motor que se encuentra en las células nerviosas, y causa problemas neurológicos graves inmediatamente después del nacimiento, aunque estos no son terminales para el potro se lleva a cabo la eutanasia del animal por los distintos efectos que producen. Aparte de los signos neurológicos, la característica más llamativa de esta condición es el pelaje o color de capa diluido. En unos pocos casos, el color es un muy llamativo plata pálida tonalidad lavanda, de ahí el nombre de “síndrome del potro lavanda”. El nombre más apropiado es dilución del color de escudo letal, ya que muchos potrillos afectados no muestran el sorprendente  color lavanda. Otros colores de la capa diluida observados en esta afección son de peltre (gris claro pizarra) y castaño claro (rosa). Ver Figuras 1 y 2 ilustrativas.

 

Potro lavanda

Figura 1: Potro afectado con Síndrome del potro lavanda. Fuente: Whole-Genome SNP Association in the Horse: Identification of a Deletion in Myosin Va Responsible for Lavender Foal Syndrome.

 

Potro lavanda y potro normalFigura 2: a la izquierda un potro normal y a la derecha uno con el Síndrome del potro lavanda. Fuente: Lavender Foal Syndrome- MYO5a.

Según explica BELLONE: “Los melanocitos se derivan de células embrionarias de origen en la cresta neural. Los melanocitos derivados de la cresta neural se encuentran en la piel, pelo, ciertas capas del ojo (melanocitos ovales), la oreja y leptomeninges interiores. En adición, las células madre embrionarias de origen en la cresta neural también dan lugar a hueso, cartílago, tejido adiposo, células endocrinas y varios tipos de neuronas y células gliales. Por lo tanto, no es sorprendente que las mutaciones en genes que funcionen en el desarrollo de melanocitos o la melanogénesis con frecuencia causan efectos pleiotrópicos que involucran la vista, el oído y la neurología del funcionamiento.” (BELLONE, 2010). Esto explica la relación entre el color de pelaje y piel con las afecciones neurológicas, ya que provienen del mismo origen embrionario en el desarrollo del potro. El aspecto neurológico de la condición surge de transporte aberrante de orgánulos en las neuronas, que a su vez perjudica la regulación sináptica. El color observado no es diluido debido a la producción de pigmento anormal, sino a una incorrecta dispersión de los melanosomas dentro de los ejes del pelo.

El síndrome es caracterizado por varios signos neurológicos que involucran tetania (contracciones musculares involuntarias), opistótonos (hiperextensión de la cabeza y el cuello), nistagmos (movimientos involuntarios de los ojos), y el movimiento de remar de los miembros. La temperatura, el pulso, la frecuencia respiratoria son normales al igual que las mucosas aparentes orales y la elasticidad de la piel. Los potros presentan un fuerte reflejo de succión y borborigmos audibles con estado de alerta, pero debido a la tetania no pueden incorporarse y mantenerse en pie.

Según lo que expresa FANELLI, en su artículo Coat colour dilution lethal (‘lavender foal syndrome’) a tetany syndrome of Arabian foals, es importante resaltar que la tetania no se ha observado en potros con EPA en el útero, por lo cual parece estar desencadenada luego del parto. Debido a la longitud de las extremidades del potro, el confinamiento del potro dentro del útero y a la naturaleza violenta de los episodios tetánicos, sería de esperar que la hembra tuviera una ruptura del útero.

Siguiendo con el artículo de FANELLI, es útil aclarar, los potros afectados pueden ser diagnosticados erróneamente que sufren de síndrome de inadaptación neonatal (SMN), septicemia neonatal o encefalopatía neonatal. Para ellos debe tenerse en cuenta que, potros septicémicos, no suelen ser afectados en el nacimiento y poseen convulsiones que puede verse con meningitis; muchos son afebriles, pero con hematología generalmente indican que son potros infectados. Los potros con EPA, que se mantienen con vida durante varios días, a menudo muestran lesiones de septicemia neonatal, aunque esta no la hayan adquirido antes de nacer. Los potros afectados con NE (encefalopatía neonatal) por lo general parecen normales al nacer, pero dentro de las primeras 24 horas muestran una pérdida completa y repentina del reflejo de succionar, disfunción cerebral, convulsiones con depresión respiratoria. Muchos potros afectados con NE pueden recuperarse pasando los 30 días desde el nacimiento. Los que mueren tienen lesiones en el SNC, pulmones y posiblemente otros órganos.

Herencia:

El Síndrome Potro lavanda es un trastorno autosómico recesivo. El término autosómico recesivo describe a uno de los patrones de herencia mendelianos y se caracteriza por no presentar el fenómeno de dominancia genética. En este patrón de herencia el fenotipo que caracteriza al alelo recesivo se encuentra codificado en un gen cuyo locus está  ubicado en alguno de los autosomas o cromosomas no determinantes del sexo, en este caso el cromosoma equino 1. Este alelo recesivo no se manifiesta si se encuentra acompañado por un alelo dominante.

Es decir, que por este mecanismo determinado síndrome heredable, se transmite en una forma que puede ser predecido sin tener en consideración el sexo del descendiente. Además para que esta característica heredable se exprese es necesario que el descendiente reciba el gen de ambos progenitores (Fig.: 3). Los adultos pueden llevar a una sola copia del gen mutado sin mostrar ningún síntoma, pero cuando dos caballos que son portadores son cruzados, un cuarto de la descendencia resultante se ven afectadas por el llamado síndrome del potro lavanda.

 

pedigree
Figura 3: Pedrigree de herencia autosómica recesiva. Fuente: Lavender Foal Syndrome- MYO5a.

Gen:

Los caballos son animales mamíferos provenientes de la familia de los équidos, tienen 32 pares de cromosomas ó 64 cromosomas 2n=64.

cariotipo equino

 

Figura 4: Cariotipo equino. Fuente: Genetics and Horses.

Como se explicó anteriormente el EPA es una condición autosómica recesiva y está causada por una deleción de una sola base de el gen en el cromosoma 1 MYO5A del caballo, que codifica la proteína de miosina Va. Esta proteína se mueve a lo largo de la actina vinculando los filamentos uno con otros, impulsados ​​por la hidrólisis de ATP. Miosina-Va se expresa en el cerebro y piel donde funciona en el transporte de orgánulos y tráfico de membrana, además juega un papel en la transporte axonal y dendrítico en neuronas. La miosina posee varias partes: la cadena pesada se compone de una cabeza globular N-terminal que es conservadas a través de las distintas clases de miosina, una región del cuello con una estructura alfa-helicoidal y un dominio de cola que consiste en un espiral helicoidal intercalados con dominios globulares y que termina en una cola globular C-terminal. La cabeza de la proteína contiene, los sitios para la hidrólisis de ATP y vinculante de actina y contiene aproximadamente 765 aminoácidos de longitud. La región del cuello contiene a la calmodulina con 147 aminoácidos. La estructura alfa-helicoidal es el sitio de dimerización, mientras que su segmento globular distal es responsable de la unión a carga y proteínas. La cola globular contiene al menos dos sitios de unión separada con una alta posibilidad para interactuar con una amplia gama de diferentes moléculas de carga.

En el texto: Lavender foal syndrome in Arabian horses is caused by a single-base deletion in the MYO5A gene, se describe la mutación de este síndrome dentro del cola de dominio globular de la proteína miosina Va.

Como expresa en su investigación BROOKS, “La deleción de una sola base en el exón 30 (ECA1 g.138235715del) se sospecha que provoca un cambio de marco que lleva a un codón de parada prematuro en una altamente conservada región del gen” (Brooks, 2010). Esto explica porque en la comparación de las secuencias de nucleótidos entre los equinos afectados y los individuos normales se revelaron solamente una variación de la secuencia en el fragmento amplificado. Por el desplazamiento del marco, que resulta en un codón de stop prematuro el ácido amino sustituido, arginina, y el truncamiento resultante de casi la mitad de la cola de proteína es la causante de mutación de la enfermedad.

Por lo tanto, esta parada de traducción prematura en la miosina produce que no sea capaz para el transporte intracelular. En el caso de melanocitos, a diferencia de aquellas mutaciones que los alteran en su migración y diferenciación, esta supresión alteraría la función de los melanocitos maduros, en los que el tráfico de melanosomas a la periferia de la célula por lo que la transferencia de  queratinocitos será interrumpida. Del mismo modo, en las células del sistema nervioso central, receptoras de glutamato y secretoras, los gránulos no serían transportados correctamente, y por lo tanto este podría explicar los diferentes defectos neurológicos del EPA.

Según BELLONE: “La mutación genética que causa este trastorno ha sido descubierto muy recientemente por un genoma completo a base de SNP enfoque de asociación. El rasgo mapeada a una región 10.5 -MB en ECA1 que contiene el candidato gen miosina VA (MYO5A) y la proteína ras-asociados RAB27A (RAB27A), que causan trastornos similares en ratones y los seres humanos (síndrome Griscelli). Además de neurológica anomalías, las mutaciones en RAB27A a menudo causan trastornos inmunológicos” (Bellone, 2010). Esto ubica a la mutación dentro del cromosoma 1 del equino donde se presenta el gen MYO5A.

 

 

 

 

 

 

 

 

cromosoma equino 1

 
Figura 5: Ubicación del gen MYO5A. Fuente: MYO5A Gene (protein coding).

BIERMAN, GUTHRIE Y HARPER aclaran, sobre la secuenciación directa de la región que contiene la delección, que los individuos afectados y portadores eran homocigotos y heterocigotos para la eliminación, respectivamente, mientras que la eliminación no se produjo en los individuos normales.

Además como exponen en su investigación BIERMAN, GUTHRIO Y HARPER: “Para identificar el defecto molecular que subyace a este trastorno, se produjo el secuenciado de la región codificante del gen en MYO5A, de los animales afectados y portadores normales. Se extrajo el ADN a partir de tejidos y muestras de sangre de cuatro potros afectados, sus padres y madres portadoras. Llevándose a cabo luego la amplificación por PCR de la

región de codificación MYO5A se realizó utilizando 12 conjuntos de cebadores”. La técnica de PCR junto con el conocimiento del genoma equino pudieron exponer cada parte del cariotipo con sus mutaciones más importantes, entre una de ellas el síndrome del potro lavanda o EPA, intentando evitar que se presenten nuevos casos de animales afectados por el alto porcentaje que presenta esta afección en la población total de caballos árabes.

La forma en la que se realiza el análisis por PCR se describe, según lo publicado por IGLESIAS, en el audio visual PCR o Reacción en cadena de la Polimerasa.
La PCR o reacción de la cadena de la polimerasa, es un método muy utilizado para amplificar y duplicar una determinada región de ADN, a partir de una muestra de tejido en este caso de pelo de la cola o crin del caballo a analizar. Esa región especifica que se quiere amplificar o secuenciar es llamada secuencia target, de la misma se pueden hacer millones de copias sin necesidad de purificar la muestra.

La técnica por PCR cuenta con la realización de distintos ciclos. El primer paso consta de elevar la temperatura a 95ºC para que se separen las cadenas o se desnaturalicen; luego se baja la temperatura a 60ºC para que se unan los primer específicos a cada una de las cadenas complementarias. Estos primer sirven como molde para que la polimerasa sintetice ADN hacia el extremo 3´usando nucleótidos libres a una temperatura de 72ºC. Solo esta región será amplificada por la polimerasa, debido a que solo puede hacerlo atraves de los primer específicos, en algunas cadenas no se detendrá hasta que la misma no se descarrile. Al final de este primer ciclo se ha formado dos cadenas doble hélice a partir de una.

En el segundo ciclo los tres pasos se repiten: desnaturalización a los 95ºC, unión de los primer específicos a 60ºC y síntesis de la polimerasa elevando la temperatura a 72ºC, de modo que se sintetiza de 3´a 5´obteniendose cuatro cadenas con un extremo 3´mas largo.

Al principio del ciclo tres vuelven a repetirse los pasos, al final podrán observarse dos moléculas doble cadena cortas especificas o target y seis moléculas doble cadena con extremo 3´mas largo. A medida que avanzan los ciclos la cantidad de moléculas crece exponencialmente, con lo cual, alrededor del ciclo treinta obtendremos mil millones de moléculas target o especificas y solo sesenta moléculas de cadena 3´mas larga que permanecen en la reacción, de esta manera es muy difícil que se produzca un error en la toma de target.

Debido a que rara vez el ADN de un individuo tiene las mismas secuencias de sitios de restricción y de distancia entre estos sitios, es que se procede a la técnica de fragmentos de restricción de longitud polimórfica (RFLP). Al cortar una muestra de ADN con enzimas de restricción concreta, se obtienen fragmentos de ADN de distinta longitud. Estos se separan por electroforesis que los ordena según la longitud de los mismos, utilizando una corriente eléctrica que los hace mover hacia el polo positivo sobre una hoja de gel.

 

La presencia o ausencia de delección se determina por el ensayo PCR-RFLP utilizando una endonucleasa que reconoce el sitio Fau I (CATATG). En el patrón de separación electroforética de un individuo normal (homocigoto dominante) comprende dos productos de PCR-RFLP, cada uno de longitud distinta; mientras que el análisis en un individuo que contiene la deleccion (homocigoto recesivo) posee una longitud equivalente a la suma de las longitudes de las dos obtenidas en un animal normal. En cambio un caballo portador (heterocigoto para ambos) tendrá tres productos, teniendo cada una uno longitud distinta. Ver figura 6 ilustrativa

PCR-RFLP

 

Figura 6: representación fotográfica de separación electroforética de muestras de varios individuos equinos, luego de haber sido sometido a la técnica de fragmentos de restricción de longitud polimórfica (RFLP). B: individuo homocigota recesivo portador del síndrome de potro lavanda. C: individuo heterocigota portador del síndrome. D y E: individuos homocigotas dominantes normales. Fuente: Identification of mutation and method for detecting lavender foal syndrome in the horse.

 

Conclusiones:

En esta monografía se expuso la información más importante del tema investigado. Debido a que el genoma equino fue descripto hace muy poco aún no se conocen todas las posibles mutaciones y sus relaciones, aunque una de las más importantes y sobre todo en los potros de raza árabe, es el síndrome del potro lavanda. Las afecciones que provocan no son totalmente letales pero dejan al animal imposibilitado para pararse y alimentarse por sí solo, debido a las afecciones neuronales, por lo cual el animal debe ser sacrificado. Como el gen MYO5A posee un alto porcentaje de herencia (10% en la población árabe y 25% en herencia mendeliana) es recomendable hacer análisis de pedigree en la busca de animales que no posean este gen recesivo oculto. Con técnicas de PCR se puede analizar no solo la secuenciación de los genes sino también el análisis funcional de los mismos en busca de mutaciones. En el caso de EPA la mutación del gen MOY5A, ubicado en el cromosoma 1 de los equinos, es una mutación maligna que causa la imposibilidad de mantener al potro con vida.

Bibliografía:

*ANIMAL GENETICS. “Lavender foal syndrome in Arabian horses is caused by a single-base deletion in the MYO5A gene”. A. Bierman, A. J. Guthrie and C. K. Harper. Laboratory and Department of Production Animal Studies, University of Pretoria, South Africa. 13 April 2010 (pág. 199-201).

 

*ANIMAL GENETICS. “Pleiotropic effects of pigmentation genes in horses”. R. R. Bellone. Department of Biology, University of Tampa USA. 21 June 2010. (pág: 100-110).

 

*BROOKS ET AL. “Identification of mutation and method for detecting lavender foal syndrome in the horse”. Samantha A. Brooks, Van Etten, NY (US); Nicole Gabreski, Coudersport, PA (US); Doug Antczak, Ithaca, NY (U S). Cornell University, Ithaca, NY (U S). Jan. 13, 2015.

 

 

*IGLESIAS, Gabriela. Audio visual: PCR o Reaccion en Cadena de la Polimerasa (audio latino). 9 de Marzo 2008. Pág. Web: https://www.youtube.com/watch?v=Kuy4PDb6bdU

  • J. VET. INTERN. MED. “Clinical, Clinicopathologic, Postmortem Examination Findings and Familial History of 3 Arabians with Lavender Foal Syndrome”.Patrick Page, Rissa Parker, Cindy Harper, Alan Guthrie, and Johann Neser. Copyright 2006 by the American College of Veterinary Internal Medicine. (pág: 20:1491–1494).

 

*”Lavender Foal Syndrome- MYO5a”. Spring 2013. http://blackburngen677s13.weebly.com/domains.html

  • OPEN ACCESS. “Whole-Genome SNP Association in the Horse: Identification of a Deletion in Myosin Va Responsible for Lavender Foal Syndrome”. Samantha A. Brooks, Nicole Gabreski, Donald Miller, Abra Brisbin, Helen E. Brown, Cassandra Streeter, Jason Mezey, Deborah Cook, Douglas F. Antczak. Gregory S. Barsh, Stanford University School of Medicine, United States of America. Published April 15, 2010.

 

 

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Monografías de alumnos IV: Enfermedad renal juvenil

Este año les pedí a mis alumnos que realizaran como trabajo final de la materia Genética de poblaciones una monografía o trabajo final que incluyera una búsqueda bibliográfica sobre algún tema que les resultara de interés relacionado con lo visto en las clases

Creo que todos han hecho un buena trabajo y les ha gustado la idea de que sus trabajos fueran subidos al Blog.

Asi que seguiré por el 4to alumno de la lista ! Selma Peña Pineda.  Son alumnos de 4to año de la carrera de veterinaria de la Universidad Nacional de Río Negro, Argentina.

Les dejo a continuación el trabajo y adjunto la presentación que realizaron en Power Point.

 

 

UNIVERSIDAD NACIONAL DE RIO NEGRO

MEDICINA VETERINARIA

Materia: Genética de Poblaciones

Prof. Gabriela M Iglesias

 

Enfermedad renal juvenil

 

PRESENTADO POR: PEÑA PINEDA, Selma

 

 

 

Enfermedad renal juvenil (JRD)

 

Introducción: El objetivo del presente trabajo es comprender y explicar la enfermedad hereditaria denominada enfermedad renal juvenil. Se tomara en consideración las causas de dicha enfermedad, el diagnóstico y las frecuencias génicas en las poblaciones afectadas. Se hará referencia desde los primeros síntomas de la enfermedad, los métodos utilizados para su diagnostico y la forma de evitar la manifestación de esta patología en perros.

La enfermedad renal en perros jóvenes es una enfermedad genética que afecta a los riñones, se observa en muchas  de razas de perros. Tiene una considerable variación de raza a raza y tiene diferentes tasas de prevalencia.

Las practicas de cría de perros de raza basadas en la reproducción de pocos individuos consanguíneos con el objetivo de obtener una homogeneidad o mantener las características de la raza, ha determinado este tipo de patología.

El gen que causa la enfermedad renal juvenil es un gen  autosómico recesivo (ambos padres deben ser portadores del gen) que produce la enfermedad.

La naturaleza genética de estas enfermedades hace un  diagnóstico preciso exigente para que los animales afectados no se críen. Por lo general, la enfermedad se descubre antes de la edad de reproducción, el diagnóstico de un cachorro afectado con JRD podría prevenir tanto que el padre y la madre se reproduzcan entre ellos de nuevo.

 

Causas de la enfermedad renal juvenil:

Las enfermedades hereditarias son aquellas que se transmiten mediante el proceso de la herencia, es decir de los progenitores a su descendencia. Su causa se debe a alteraciones de la secuencia del ADN, llamadas mutaciones, que determinan una modificación en las cadenas de las proteínas y que estas tengan alteradas su funcionalidad biológica. Las practicas de cría de perros de raza basadas en la reproducción de pocos individuos consanguíneos con el objetivo de obtener una homogeneidad o mantener las características de la raza, ha determinado que en esta especie se hayan descrito cerca de 450 patologías moleculares de carácter hereditario. Cada año se describen cerca 10 enfermedades nuevas a las que, o se las asocia un ‘componente genético’ como una de sus causas, o se describe su presentación en una determinada raza o familia. Se producen por alteraciones o mutaciones en las cadenas de ADN y se transmiten mediante la herencia, por lo que un individuo lo transmite a su descendencia. Las enfermedades hereditarias más importantes son las que presentan herencia de tipo autosómico recesivo ya que constituyen el 75% de las enfermedades hereditarias, debido a que existe gran dificultad para identificar individuos portadores, ya que no van a padecer la patología, y si lo hacen será de forma muy leve o benigna, pero van a jugar un papel importante en el mantenimiento y la transmisión de la enfermedad a las siguientes generaciones. (http://www.perros.com/foros/general/veterinaria/enfermedades-hereditarias-en-perros-.html)

Krook  describió una nefropatía juvenil que él denomina hipoplasia cortical renal en 40 Cocker Spaniel que se examinaron en el Colegio Real de Veterinaria en Estocolmo 1946-1956. (Davidson, 2007). La primera forma se describió en una familia de perros samoyedos, reportado inicialmente en 1977.

La enfermedad renal en perros jóvenes es una enfermedad genética que afecta a los riñones, se observa en muchas  de razas de perros. Tiene una considerable variación de raza a raza y tiene  diferentes tasas de prevalencia.

Las lesiones renales congénitas tienen componente hereditario en razas como Lhasa Apso, Shih Tzu, Perro de aguas, Soft-coated  Wheaten terrier, Golden retriever, Alaskan malamute, Chow chow, Samoyedo, Cocker spaniel, Bull terrier, Doberman, Terranova, Rottweiler, Cairn terrier, Shar pei, Beagle, Boyero de Berna, Elkhound, Pembroke Welsh Corgi, Basenji, Keeshond, Bedlington terrier y Schnauzer miniatura; pero puede aparecer esporádicamente en otras razas.(R. Ruiz de Gopegui, 2001)

Se debe sospechar del origen genético de la patología cuando la aparición súbita de está acompaña a la introducción de un nuevo reproductor, existe mayor incidencia en unas familias que en otras dentro de una raza. Es más frecuente la aparición del defecto cuanto más alto es el parentesco entre los individuos de la población, es mayor la frecuencia en animales “puros”, dado que su genotipo es altamente homocigota.

Si la endogamia (reproducción entre parientes más emparentados que la media de la población) se practica continuamente durante la cantidad suficiente de generaciones, una población se verá dividida en subgrupos. Estos subgrupos se denominan líneas consanguíneas. Consanguíneo es aquel individuo que proviene de padres emparentados. La consecuencia de la consanguinidad es que los individuos comparten alelos idénticos por descendencia. El grado de consanguinidad  puede variar entre 0 y 1. El grado de parentesco entre hermanos es de 0,25.

La consanguinidad en una raza es causada por la pérdida de la variación aleatoria, por lo tanto cambian las frecuencias alelicas y genotipicas de un determinado locus. La consanguinidad aumentará la frecuencia de los individuos homocigotas.Todos los caracteres se ven afectados, pero en mayor medida lo hacen los de baja heredabilidad: tasa de crecimiento, capacidad reproductiva, vigor y resistencia a enfermedades. Produce la aparición de anormalidades hereditarias y con manifestación de genes letales y semiletales recesivos. Los genes que las determinan suelen tener baja frecuencia y permanecer indetectables en los heterocigotas. Al producirse un aumento de la homocigosis en la población, estos genes se manifiestan. La frecuencia de los individuos homocigotos recesivos en la población aumenta con la consanguinidad, esto es cierto cuando la frecuencia génica es baja. Los individuos afectados no necesariamente se producen en cada generación. Todas las descendencias con ambos padres afectados podrán manifestar la enfermedad recesiva. La frecuencia de la población en los machos y las hembras es lo mismo en los caracteres autosómicos. (Cristensen, 2003)

 

Frecuencia génica de la población afectada con enfermedad renal juvenil:

Esta patología es causada por mutaciones en uno de los genes  que codifican para el colágeno tipo IV, es transmitida por herencia autosómica recesiva. La inmunotinción de riñón de perros afectados demostró la ausencia completa de las cadenas de péptidos COL4α3 y COL4α4 que normalmente están presentes en la membrana basal glomerular (MBG). Este hallazgo sugirió que la mutación responsable de la enfermedad estaba en uno de los dos genes que codifican estas proteínas. Los genes COL4α3 y COL4α4, que codifican las cadenas COL4α3 y COL4α4, están situados en el cromosoma 25 del perro. El gen COL4α4 canino contiene 47 exones. La Secuenciación de COL4α4 identificó un único cambio de base en el exón 3 que produce un codón de parada o codón de stop prematuro. Se reveló una única sustitución de nucleótidos (adenina cambiado a timina) en la base 115, causando una mutación sin sentido (lisina cambiado a un codón de parada) en el exón 3 de los perros afectados. Cada portador tenía tanto una adenina y una timina (es decir, una adenina en el alelo normal y una timina del alelo mutado) en la base 115. Consecuencias previsibles de la mutación sin sentido en el exón 3 del COL4α4 explican todas las características más destacadas de la enfermedad en perros afectados. Una característica es que los niveles de ARNm para COL4α4 se reducen considerablemente en los riñones de los perros afectados según lo evaluado por QRT-PCR, pero los niveles de transcripciones de COL4α3 y COL4α5 no se reducen. El mecanismo por el cual tales mutaciones dan lugar a niveles reducidos de ARNm para sus respectivos genes es incierto, pero la descomposición mediada por el antisentido es una posible explicación. Una segunda característica es que la inmunotinción demuestra la total ausencia de cadenas COL4α4 y cadenas COL4α3 en membrana basal glomerular, junto con reducción en la membrana basal de COL4α5 de la cadena. Debido a que la mutación crea un codón de parada prematuro, cualquier síntesis de proteínas dirigida por el gen mutado se traduciría en un péptido gravemente truncado que sería incapaz de combinar con sus socios normales (es decir, COL4α3 y cadenas COL4α5) para producir α3.α4.α5 heterotrímeros estables. Sin la capacidad para formar α3.α4.α5 heterotrímeros, las únicas redes de colágeno que se pueden formar en las membranas basales renales de estos perros se componen de α1.α1.α2 o α5.α5.α6 heterotrímeros, o ambos. La ausencia de la red α3.α4.α5 en la MBG representa todas las características ultra estructurales, clínicas, patológicas y de la nefropatía progresiva que se produce en perros con autosomia recesiva. Una prueba para el alelo mutado COL4α4 será útil sólo en aquellos perros con hallazgos clínicos y microscópicos de luz que son compatibles con un diagnóstico de enfermedad renal juvenil autosomica recesiva.(Davidson, 2007)

En estos perros, incluidos los cercanos a ser portadores es decir, los padres, hermanos, o sus hijos, las probabilidades aleatorias de encontrar heterocigotos para la mutación son uno de cada dos (es decir, el 50% de probabilidades de también ser portador).

Diagnostico de la enfermedad renal juvenil:

Los primeros síntomas de la enfermedad renal juvenil incluyen beber abundante cantidad de agua,  micción frecuente,  orina con  poco color u olor, diluida. Algunos cachorros afectados sufren escapes de orina. A medida que la enfermedad progresa, se pueden ver síntomas como  vómitos, diarrea sanguinolenta, pérdida de peso, anorexia, letargo y debilidad muscular. Hay a veces olor químico en la respiración, como resultado de los desechos metabólicos que no pueden  ser excretados por los riñones.

En las razas en las que se ven enfermedades renales menores, los síntomas se pueden notar  en un par de semanas después del nacimiento; y los  cachorros afectados casi sin excepción sintomática antes de los dos años de edad. Algunos cachorros no se desarrollan aunque la mayoría crecen normalmente hasta que aparecen  los síntomas. Perritos con displasia renal pueden parecer clínicamente normales durante períodos prolongados de tiempo antes de desarrollar signos de insuficiencia renal crónica. Los perros no presentan signos clínicos de insuficiencia renal hasta que se encuentran afectadas el 66% de las nefronas. Un perro que tiene afectado un solo riñón puede ser asintomático, y puede vivir una vida normal.

Si se encuentran perros menores a dos años de edad con elevado BUN (nitrógeno ureico en sangre), creatinina y proteína significante en la orina, siendo la creatinina la más precisa, debe sospecharse de enfermedad renal juvenil, ya que  los valores de BUN rara vez superan los 50mg/dl como resultado de causas no renales. Los hallazgos de laboratorio son los esperados en una falla renal crónica (FRC): azotemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, anemia normocítica normocrómica. Otras anormalidades incluyen hipercolesteronemia y baja gravedad específica de la orina. El método más eficaz para el diagnostico de JDR es una biopsia de un riñón tomado después del segundo mes de vida, o un examen histopatológico, después de la muerte.  La palpación abdominal puede revelar riñones pequeños de forma irregular. Un ultrasonido puede ser una herramienta muy útil, ya que los riñones están generalmente atrofiados y subdesarrollados. Hay que tener en cuenta, que los riñones de los perros afectados pueden ser de tamaño normal.

Por lo general los cachorros  suelen morir a los pocos meses de ser diagnosticados con la enfermedad renal juvenil, casi siempre antes de los dos años de edad.

Si la reducción en la función renal se identifica temprano, cuando sólo el aumento de consumo de agua (polidipsia) y de la orina (poliuria) son evidentes, el tratamiento médico puede instituirse inmediatamente. Aunque el daño renal no es reversible, la calidad y la duración de la vida del cachorro se pueden mejorar. (Fleisher, 1996)

 

Conclusión:                                                                                        

A través de este trabajo podemos concluir que la enfermedad renal juvenil es una enfermedad hereditaria que puede manifestarse en algunas razas de forma autosomica recesiva, es causada por mutaciones en tres miembros de la familia de colágeno tipo IV que codifican proteínas requeridas para la normal estructura y función de la membrana basal glomerular (GBM), que contribuye al desarrollo de la hematuria, proteinuria, y la lesión renal progresiva. Estas mutaciones se deben a las prácticas de cría de perros de raza basadas en la reproducción de pocos individuos consanguíneos con el objetivo de obtener una homogeneidad o mantener las características de la raza. Una forma de evitar  esta enfermedad y todas las enfermedades hereditarias, es evitar la endogamia en las razas, aplicando exocria, apareando individuos menos emparentados que la media de la población de la que provienen, reduciendo el número de homocigosis, aumentando la variabilidad genética entre ellos y de esta manera disminuyendo el número de alteraciones genéticas.

Los criadores pueden seleccionar entre la progenie los que no son portadores para mantener como pie de cría y así mantener los rasgos más deseables de la línea.

Bibliografía:

Fleisher, Susan L: Juvenile Renal Disease, Pennsylvania clientinfo, 1996. Disponible en pagina web a través del link: http://vetprof.com/clientinfo/KidneyDiseaseInDogs/Poodles.htm

Fleisher, Susan L.: Juvenile Renal Disease in Standard Poodles. Pennsylvania. Clientinfo, 1996.Disponible en pagina web a través del link: http://www.vetprof.com/clientinfo/poodlerenal.html

Tabacchi N. Luis; Chavera C. Alfonso. ; Perales C. Rosa, Sandoval Ch. Nieves; Santillán A. Gilberto, Palacios E. César , Malca O. Sandra: Primer reporte de nefropatía juvenil (displasia renal) en una  golden retriever. Revista de investigaciones veterinarias del Perú. Lima,  2004. Vol.15 n.2

 

Davidson, Ashley Greene: Characterization of the mutation causative for autosomal recessive hereditary nephropathy in the English cocker spaniel and analysis of gene expression in multiple models of hereditary nephropathy. Office of Graduate Studies of Texas A&M University.2007

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Les dejo el Power point de la presentación: diapo enfermedal renal juvenilSelma Peña